1999/12/ECCommission Directive 1999/12/EC of 8 March 1999 adapting to technical progress for the second time the Annex to Council Directive 88/320/EEC on the inspection and verification of good laboratory practice (GLP) (Text with EEA relevance)

SMĚRNICE KOMISE 1999/12/ES

ze dne 8. března 1999,

kterou se podruhé přizpůsobuje technickému pokroku příloha směrnice Rady 88/320/EHS o inspekci a ověřování správné laboratorní praxe (SLP)

(Text s významem pro EHP)

KOMISE EVROPSKÝCH SPOLEČENSTVÍ,

s ohledem na Smlouvu o založení Evropského společenství,

s ohledem na směrnici Rady 88/320/EHS ze dne 9. června 1988 o inspekci a ověřování správné laboratorní praxe (SLP)[1] ve znění směrnice Komise 90/18/EHS[2], a zejména na čl. 7 odst. 2 uvedené směrnice,

vzhledem k tomu, že dne 9. března 1995 Rada OECD přijala rozhodnutí o změně příloh rozhodnutí-doporučení Rady o shodě se zásadami správné laboratorní praxe, které ovlivnilo znění přílohy směrnice 88/320/EHS;

vzhledem k tomu, že je nutné podruhé přizpůsobit přílohu směrnice 88/320/EHS tak, aby se zohlednilo rozhodnutí Rady OECD ze dne 9. března 1995, a zveřejněním úplného znění příloh o inspekci a ověřování správné laboratorní praxe usnadnit jednotnou interpretaci tohoto rozhodnutí;

vzhledem k tomu, že opatření stanovená v této směrnici jsou v souladu se stanoviskem Výboru pro přizpůsobení technickému pokroku směrnic pro odstranění technických překážek obchodu na úseku nebezpečných látek a přípravků,

PŘIJALA TUTO SMĚRNICI:

Článek 1

Příloha směrnice 88/320/EHS se nahrazuje přílohou této směrnice.

Článek 2

1. Členské státy uvedou v účinnost právní a správní předpisy nezbytné pro dosažení souladu s touto směrnicí nejpozději do 30. září 1999 a neprodleně o nich uvědomí Komisi.

2. Tato opatření přijatá členskými státy musí obsahovat odkaz na tuto směrnici nebo musí být takový odkaz učiněn při jejich úředním vyhlášení. Způsob odkazu si stanoví členské státy.

Článek 3

Tato směrnice je určena členským státům.

V Bruselu dne 8. března 1999.

Za Komisi

Martin BANGEMANN

člen Komise

_____________

PŘÍLOHA

Ustanovení o inspekci a ověřování SLP, která jsou obsažena v částech A a B, jsou totožná s ustanoveními obsaženými v příloze I (Pokyny pro monitorování shody se správnou laboratorní praxí) a příloze II (Pokyny pro provádění inspekcí testovacích zařízení a auditů studií) rozhodnutí-doporučení Rady OECD o shodě se zásadami správné laboratorní praxe [C(89) 87 v konečném znění] ze dne 2. října 1989, naposledy revidovanému rozhodnutím Rady OECD, kterým se mění přílohy rozhodnutí-doporučení Rady o shodě se zásadami správné laboratorní praxe ze dne 9. března 1995 [C(95) 8 v konečném znění].

ČÁST A

REVIDOVANÉ POKYNY PRO POSTUPY MONITOROVÁNÍ SHODY SE SPRÁVNOU LABORATORNÍ PRAXÍ

Pro usnadnění vzájemného uznávání údajů o zkouškách pro účely předkládání regulativním orgánům členských zemí OECD je nezbytná jak harmonizace postupů přijatých pro monitorování shody se správnou laboratorní praxí, tak srovnatelnost jejich jakosti a přesnosti. Cílem této části přílohy je poskytnout členským státům podrobný praktický návod o strukturách, mechanismech a postupech, které by měly přijmout pro vytváření vnitrostátních programů monitorování shody se správnou laboratorní praxí tak, aby tyto programy byly mezinárodně uznávané.

Je zřejmé, že členské státy přijmou zásady SLP a zavedou postupy monitorování shody podle vnitrostátní právní a správní praxe a podle priorit, které dají například oblasti počáteční a následné působnosti pro kategorie chemických látek a pro druhy zkoušek. Protože členské státy mohou zřídit vzhledem ke svému právnímu rámci pro kontrolu chemických látek více než jeden orgán monitorování správné laboratorní praxe, a více než jeden program shody se správnou laboratorní praxí. Pokyny uvedené v následujících odstavcích se týkají v případě potřeby každého z těchto orgánů a programů shody.

Definice termínů

Pro tuto část přílohy platí definice termínů uvedené v zásadách správné laboratorní praxe platné v OECD přijatých v článku 1 směrnice Rady 87/18/EHS[3]. Dále platí tyto definice:

- zásadami SLP se rozumějí zásady správné laboratorní praxe, které jsou shodné se zásadami správné laboratorní praxe přijatými v článku 1 směrnice 87/18/EHS,

- monitorovánímshody se SLP se rozumí pravidelná inspekce testovacího zařízení nebo audit studie za účelem ověření shody se zásadami SLP,

- (vnitrostátním) programem shody se SLP se rozumí podrobný plán zavedený členským státem pro monitorování shody se správnou laboratorní praxí v testovacích zařízeních na jeho území prostřednictvím inspekcí a auditů studií,

- (vnitrostátním) orgánemmonitorováníSLP se rozumí orgán zřízený v členském státě, který je zodpovědný za monitorování shody se správnou laboratorní praxí v testovacích zařízeních na jeho území a za vykonávání jiných takových funkcí majících vztah ke správné laboratorní praxi, které mohou být daným státem stanoveny. V členském státě může být zřízeno více takových orgánů,

- inspekcí testovacího zařízení se rozumí přezkoumání postupů a praxe testovacího zařízení za účelem posouzení míry shody se zásadami SLP prováděné v sídle zařízení. Během inspekce se zkoumají struktura řízení a operační postupy testovacího zařízení, provádějí se pohovory s vedoucími technickými pracovníky, hodnotí se jakost a integrita údajů získaných zařízením a podává se o nich zpráva,

- auditem studie se rozumí porovnání primárních údajů a souvisejících záznamů s průběžnou nebo závěrečnou zprávou, aby se stanovilo, zda byly primární údaje přesně uvedeny a zda bylo testování provedeno v souladu s plánem studie a standardními operačními postupy, a aby se získaly další informace neuvedené ve zprávě a zjistilo se, zda byly při zpracování údajů použity postupy, které by mohly zhoršit jejich platnost,

- inspektorem se rozumí osoba, která provádí inspekce testovacích zařízení a audity studií na základě pověření (vnitrostátního) orgánu monitorování SLP,

- mírou shody se SLP se rozumí úroveň shody testovacího zařízení se zásadami SLP posouzená (vnitrostátním) orgánem monitorování SLP,

- regulativním orgánem se rozumí vnitrostátní orgán s právní zodpovědností za regulaci chemických látek.

Součásti postupů monitorování shody se správnou laboratorní praxí

Státní správa

Za (vnitrostátní) program shody se SLP je zodpovědný řádně zřízený, právně identifikovatelný orgán s odpovídajícím personálním obsazením a pracující ve stanoveném právním rámci.

Členské státy:

- zajistí, aby (vnitrostátní) orgán monitorování SLP byl přímo zodpovědný za odpovídající "tým" inspektorů, kteří mají nezbytné technické/vědecké znalosti, nebo aby nesl za takový "tým" konečnou zodpovědnost,

- zveřejní dokumenty týkající se k přijetí zásad SLP na jejich území,

- zveřejní dokumenty uvádějící podrobnosti o (vnitrostátním) programu shody se SLP, včetně informací o právním nebo správním rámci, v němž se program provádí, a odkazy na zveřejněné zákony, normativní dokumenty (např. nařízení, zákoníky), inspekční manuály, návody, četnost kontrol nebo kritéria pro plány inspekcí atd.,

- uchovávají záznamy o testovacích zařízeních podrobených inspekcím (a o jejich míře shody se SLP) a o studiích podrobených auditu pro vnitrostátní nebo mezinárodní účely.

Důvěrnost

(Vnitrostátní) orgány monitorování SLP mají přístup ke komerčně cenným informacím a mohou dokonce příležitostně požadovat přenesení komerčně citlivých dokumentů z testovacího zařízení nebo o nich mohou podrobně informovat ve svých zprávách.

Členské státy:

- přijmou opatření pro zachování důvěrnosti inspektory a rovněž všemi ostatními osobami, které mají přístup k důvěrným informacím v rámci činností souvisejících s monitorováním shody se SLP,

- zajistí, aby protokoly o inspekcích testovacích zařízení a o auditech studií, s výjimkou těch, z nichž byly komerčně citlivé a důvěrné informace odstraněny, byly dostupné pouze regulativním orgánům a případně testovacím zařízením, která byla podrobena inspekci nebo mají vztah ke studiím podrobeným auditu nebo zadavatelům studie.

Pracovníci a školení

(Vnitrostátní) orgány monitorování SLP:

- zajistí, aby byl k dispozici odpovídající počet inspektorů.

Požadovaný počet inspektorů závisí na:

a) počtu testovacích zařízení zahrnutých do (vnitrostátního) programu shody se SLP;

b) četnosti, s níž má být hodnocena míra shody testovacích zařízení se SLP;

c) počtu a složitosti studií provedených těmito testovacími zařízeními;

d) počtu speciálních inspekcí nebo auditů požadovaných regulativními orgány,

- zajistí, aby inspektoři měli odpovídající kvalifikaci a byli dostatečně vyškoleni.

Inspektoři by měli mít kvalifikaci a praktické zkušenosti v rozsahu vědeckých oborů odpovídajících testování chemických látek. (Vnitrostátní) orgány monitorování SLP:

a) zajistí, aby se zabezpečilo vhodné školení inspektorů SLP zohledňující jejich individuální kvalifikace a zkušenosti;

b) podpoří konzultace, včetně případných společných školení, s pracovníky (vnitrostátních) orgánů monitorování SLP v ostatních členských státech OECD za účelem prohloubení mezinárodní harmonizace v interpretaci a používání zásad SLP a v monitorování shody s těmito zásadami,

- zajistí, aby pracovníci inspektorátu, včetně odborníků pracujících na základě smlouvy, neměli finanční ani jiné zájmy v testovacích zařízeních podrobených inspekci, na studiích podrobených auditu nebo ve společnostech zadávajících takové studie,

- vybaví inspektory vhodnými identifikačními prostředky (např. průkazy totožnosti).

Inspektoři mohou být:

- stálými pracovníky (vnitrostátního) orgánu monitorování SLP,

- stálými pracovníky orgánu, který není součástí (vnitrostátního) orgánu monitorování SLP,

- zaměstnáni smluvně nebo jiným způsobem (vnitrostátním) orgánem monitorování SLP k provádění inspekcí testovacích zařízení a auditů studií.

V posledních dvou případech má (vnitrostátní) orgán monitorování SLP konečnou zodpovědnost za určení míry shody testovacího zařízení se SLP a jakosti/přijatelnosti auditu studie a za přijetí jakéhokoliv opatření na základě výsledků inspekce testovacího zařízení nebo na auditu studie v případě, že je nezbytná.

(Vnitrostátní) programy shody se SLP

Monitorování shody se SLP je zaměřeno na zjištění, zda testovací zařízení zavedlo zásady SLP pro provádění studií a zda je schopno zajistit, aby výsledné údaje měly přiměřenou jakost. Členské státy zveřejní podrobnosti o svých (vnitrostátních) programech shody se SLP. Takové informace mimo jiné mají:

- definovat oblast působnosti a rozsah programu.

(Vnitrostátní) program shody se SLP se může týkat pouze omezené oblasti chemických látek, například průmyslových chemikálií, pesticidů, léčiv atd., nebo se může týkat všech chemických látek. Oblast monitorování shody se definuje s ohledem jak na kategorie chemických látek, tak na druhy zkoušek, kterým se podrobují, například fyzikální, chemické, toxikologické nebo ekotoxikologické,

- poskytovat údaje o mechanismu, kterým se testovací zařízení zařazují do programu.

Používání zásad SLP při získávání údajů o bezpečnosti pro zdraví a pro životní prostředí pro regulativní účely může být povinné. Měl by existovat mechanismus, podle něhož je příslušným (vnitrostátním) orgánem monitorování SLP monitorována shoda testovacích zařízení se zásadami SLP,

- poskytovat informace o kategoriích inspekcí testovacích zařízení nebo auditů studií.

(Vnitrostátní) program shody se SLP zahrnuje:

a) opatření pro inspekce testovacích zařízení. Tyto inspekce zahrnují celkové inspekce testovacích zařízení a audity jedné nebo několika probíhajících nebo ukončených studií;

b) opatření pro speciální inspekce testovacích zařízení nebo audity studií prováděné na žádost regulativního orgánu, například podnícenou problémem vzniklým při předkládání údajů regulativnímu orgánu,

- stanovit oprávnění inspektorů ke vstupu do testovacích zařízení a přístupu inspektorů k údajům, které jsou ve vlastnictví testovacího zařízení (včetně vzorků, SOP (standardních operačních postupů), jiné dokumentace atd.).

Ačkoliv inspektoři za běžných okolností nevstupují do testovacích zařízení proti vůli jejich vedení, mohou vzniknout okolnosti, kdy je vstup do testovacího zařízení a přístup k údajům nezbytný pro ochranu veřejného zdraví a životního prostředí. V takových případech by mělo být definováno toto oprávnění pro (vnitrostátní) orgán monitorování SLP,

- popsat postupy inspekce testovacího zařízení a auditu studie pro ověření shody se SLP.

V dokumentaci se uvedou postupy, které se používají ke zkoumání jak organizačních procesů, tak i podmínek, za nichž se plánují, provádějí, kontrolují a zaznamenávají studie. Pokyny pro takové postupy jsou uvedeny v části B této přílohy,

- popsat opatření, která mohou být přijata po inspekcích testovacích zařízení nebo po auditech studií.

Opatření následující po inspekcích testovacích zařízení a auditech studií

Po ukončení inspekce testovacího zařízení nebo auditu studie vypracuje inspektor písemný protokol o zjištěných výsledcích.

V případě, že se během inspekce testovacího zařízení nebo auditu studie nebo po jejich ukončení zjistí odchylky od zásad SLP, přijmou členské státy příslušná opatření. Tato příslušná opatření se uvedou v dokumentaci (vnitrostátního) orgánu monitorování SLP.

Pokud inspekce testovacího zařízení nebo audit studie ukáže pouze malé odchylky od zásad SLP, požádá se vedení zařízení o nápravu těchto malých odchylek. Inspektor může požadovat opakování inspekce zařízení v přiměřené době, aby ověřil, zda byla náprava provedena.

Tam, kde nebyly zjištěny žádné nebo jen malé odchylky, může (vnitrostátní) orgán monitorování SLP:

- vydat prohlášení, že v testovacím zařízení byla provedena inspekce a bylo zjištěno, že zařízení pracuje ve shodě se zásadami SLP. Uvede se datum inspekce v testovacím zařízení a v případě potřeby kategorie zkoušek podrobených v té době inspekci. Takové prohlášení lze použít pro poskytnutí informací (vnitrostátním) orgánům monitorování SLP v jiných členských zemích OECD

nebo

- poskytnout regulativnímu orgánu, který požadoval audit studie, podrobnou zprávu o zjištěných výsledcích.

Tam, kde byly zjištěny závažné odchylky, závisí opatření přijatá (vnitrostátními) orgány monitorování SLP na jednotlivých okolnostech každého případu a na právních a správních předpisech, kterými bylo monitorování shody se SLP v jejich zemích zavedeno. Opatření, která mohou být přijata, ale nejsou omezena, jsou tato:

- vydání prohlášení, které uvádí podrobnosti o zjištěných nedostatcích nebo chybách, které mohou ovlivnit platnost studií prováděných v testovacím zařízení,

- vydání doporučení regulativnímu orgánu, aby studii odmítl,

- ukončení inspekcí tohoto testovacího zařízení nebo auditů jeho studií a například tam, kde je to správně možné, vyřazení testovacího zařízení z (vnitrostátního) programu shody se SLP nebo ze všech existujících seznamů nebo registrů zařízení, která se podrobují inspekcím SLP,

- požadavek, aby specifické zprávy o studii byly doplněny prohlášením o podrobnostech odchylek,

- podání k soudu tam, kde k tomu opravňují okolnosti, a kde to dovolují právní/správní postupy.

Odvolací postupy

Problémy nebo rozdíly v názorech mezi inspektory a vedením testovacího zařízení se obvykle vyřeší v průběhu inspekce testovacího zařízení nebo auditu studie. Ale ne vždy je možné dosáhnout shody. Proto je nutné, aby existoval postup, kterým testovací zařízení může protestovat proti závěrům inspekce testovacího zařízení nebo auditu studie získaným při monitorování shody se SLP nebo proti navrhovaným opatřením orgánu monitorování SLP.

ČÁST B

REVIDOVANÉ POKYNY PRO PROVÁDĚNÍ INSPEKCÍ TESTOVACÍCH ZAŘÍZENÍ A AUDITŮ STUDIÍ

Úvod

Účelem této části přílohy je poskytnout návod pro provádění inspekcí testovacích zařízení a auditů studií tak, aby byly vzájemně přijatelné pro členské země OECD. Tento návod se týká především inspekcí testovacích zařízení, což je činnost, která zabírá většinu času inspektorů SLP. Inspekce testovacího zařízení obvykle zahrnuje audit nebo hodnocení studie jako součást inspekce, ale audity studií se občas provádějí na žádost například regulativního orgánu. Obecný návod pro provádění auditů studií je uveden na konci této přílohy.

Inspekce testovacích zařízení se provádějí za účelem stanovení míry shody testovacích zařízení a studií se zásadami SLP a pro stanovení integrity údajů s cílem zajistit, že výsledné údaje mají přijatelnou jakost pro hodnocení a rozhodování vnitrostátních regulativních orgánů. Výsledkem inspekcí jsou protokoly, které popisují míru shody testovacího zařízení se zásadami SLP. Inspekce testovacích zařízení se provádí pravidelně a obvyklým způsobem za účelem stanovení a uchovávání záznamů o míře shody testovacích zařízení se SLP.

Další objasnění většiny bodů této části přílohy je možno nalézt ve společných dokumentech OECD o SLP (např. o úloze a zodpovědnosti vedoucího studie).

Definice termínů

Definice termínů uvedené v zásadách správné laboratorní praxe platné v OECD přijatých v článku 1 směrnice 87/18/EHS a v části A přílohy této směrnice se vztahují na tuto část přílohy.

Inspekce testovacího zařízení

Inspekce za účelem zjištění shody se zásadami SLP mohou probíhat v každém testovacím zařízení, které získává údaje o bezpečnosti pro zdraví a pro životní prostředí pro regulativní účely. Inspektoři mohou být požádáni, aby provedli audit údajů, které se týkají fyzikálních, chemických, toxikologických a ekotoxikologických vlastností látek a přípravků. V některých případech mohou inspektoři potřebovat pomoc odborníků na specifické oblasti.

Velká rozmanitost zařízení (jak ve fyzickém uspořádání, tak ve struktuře řízení) spolu s různými druhy studií, s nimiž se inspektoři setkávají, znamená, že inspektoři musí používat vlastní úsudek k posouzení míry a rozsahu shody se zásadami SLP. Inspektoři by však měli usilovat o jednotný přístup k hodnocení toho, zda v případě určitého testovacího zařízení nebo studie bylo dosaženo odpovídající úrovně shody s každou zásadou SLP.

V následujících částech je uveden návod pro různé aspekty testovacího zařízení, včetně jeho pracovníků a postupů, které jsou pravděpodobně inspektory zkoumány. V každé části je uveden účel a názorný seznam specifických položek, které se mohou brát v úvahu v průběhu inspekce testovacího zařízení. Tyto seznamy není možno považovat za vyčerpávající a neměly by se jako takové brát.

Samotní inspektoři se nezabývají odborným návrhem studie nebo interpretací výsledků studií z hlediska rizik pro lidské zdraví a pro životní prostředí. Za tyto aspekty jsou zodpovědné regulativní orgány, kterým se údaje předkládají pro regulativní účely.

Inspekce testovacího zařízení a audity studií nevyhnutně narušují běžné činnost zařízení. Inspektoři by proto měli provádět svou práci pečlivě naplánovaným způsobem, a pokud to je možné, respektovat přání vedení testovacího zařízení, pokud se týká časového rozvržení návštěv v jednotlivých částech zařízení.

Inspektoři mají během provádění inspekce testovacího zařízení nebo auditů studií přístup k důvěrným, komerčně citlivým informacím. Proto je nezbytné, aby zajistili, že takové informace budou k dispozici pouze autorizovaným osobám. Jejich zodpovědnost v tomto ohledu je stanovena v jejich (vnitrostátním) programu monitorování shody se SLP.

Postupy inspekce

Předběžná inspekce

Účel: seznámit inspektora se zařízením, které má být podrobeno inspekci, pokud jde o strukturu řízení, fyzickou polohu budov a rozsah studií.

Před provedením inspekce testovacího zařízení nebo auditu studie se inspektoři seznámí se zařízením, které se má navštívit. Je třeba prostudovat všechny existující informace o zařízení. Ty mohou zahrnovat protokoly o předchozích inspekcích, rozlohu zařízení, organizační řád, zprávy o výsledcích studií, protokoly a životopisy pracovníků. Takové dokumenty poskytnou informace o:

- typu, velikosti a rozloze zařízení,

- rozsahu studií, se kterými se pravděpodobně budou zabývat během inspekce,

- struktuře řízení zařízení.

Inspektoři by si měli povšimnout zvláště nedostatků zjištěných při předchozích inspekcích testovacího zařízení. Tam, kde nebyly provedeny žádné předchozí inspekce, má předběžná inspekce umožnit získání příslušných informací.

Testovací zařízení je možno informovat o datu a době příchodu inspektora, o cíli jeho návštěvy a o očekávané délce pobytu. To umožní testovacímu zařízení zajistit, aby byli k dispozici příslušní pracovníci a dokumentace. V případech, kdy se mají zkoumat určité dokumenty nebo záznamy, je užitečné oznámit to testovacímu zařízení ještě před návštěvou, takže mohou být okamžitě k dispozici během inspekce testovacího zařízení.

Úvodní zasedání

Účel: informovat vedení a pracovníky zařízení o důvodech inspekce testovacího zařízení nebo auditu studie, která se má uskutečnit, a určit části zařízení, studie vybrané pro audit, dokumenty a pracovníky, kterých se to bude pravděpodobně týkat.

Správní a praktické podrobnosti inspekce testovacího zařízení nebo auditu studie se prodiskutují na počátku návštěvy s vedením zařízení. Inspektoři na počáteční poradě:

- objasní účel a rozsah návštěvy,

- popíší dokumentaci, kterou budou požadovat pro inspekci testovacího zařízení, jako jsou seznamy probíhajících a ukončených studií, plány studií, standardní operační postupy, závěrečné zprávy o studiích atd. Přístup k příslušným dokumentům a v případě potřeby jejich kopírování, by se měly dohodnout v této době,

- objasní si nebo si vyžádají informace o struktuře (organizaci) řízení a o pracovnících zařízení,

- vyžádají si informace o provádění studií, na které se nevztahují zásady SLP v částech testovacího zařízení, kde se studie SLP provádí,

- stanoví, které části zařízení se podrobí inspekci,

- popíší dokumenty a vzorky, které budou zapotřebí pro audit vybraných probíhajících nebo ukončených studií,

- oznámí, že závěrečné zasedání se uskuteční po ukončení inspekce.

Inspektorům se doporučuje před zahájením inspekce testovacího zařízení navázat kontakt s jeho útvarem zabezpečování jakosti.

Inspektoři zpravidla při provádění inspekce uvítají doprovod pracovníka útvaru zabezpečování jakosti.

Inspektoři mohou požadovat, aby jim byla přidělena místnost pro přezkoumání dokumentace a pro jiné činnosti.

Organizace a pracovníci

Účel: stanovit, zda testovací zařízení má dostatečně kvalifikované pracovníky, personální zdroje a pomocné služby z hlediska rozmanitosti a počtu prováděných studií; zda organizační struktura je přiměřená a zda vedení připravilo vhodné výukové programy a programy dohledu nad zdravotním stavem pracovníků s ohledem na studie prováděné v zařízení.

Vedení je požádáno, aby poskytlo určité dokumenty, jako jsou:

- plány podlaží,

- struktura vedení zařízení a odborných organizací,

- životopisy pracovníků podílejících se na druhu (druzích) studií vybraných pro audit studií,

- seznam (seznamy) probíhajících a ukončených studií s informacemi o druhu studií, datech zahájení a ukončení, testovacím systému, metodě použití testované látky a jménu vedoucího studie,

- programy zdravotního dohledu,

- popisy práce pracovníků a jejich vzdělávací programy a záznamy o nich,

- přehled standardních operačních postupů (SOP) v zařízení,

- specifické SOP mající vztah ke studiím nebo postupům, které budou podrobeny inspekci nebo auditu,

- seznam (seznamy) vedoucích a zadavatelů studie (studií), která je předmětem auditu.

Inspektor kontroluje zejména:

- seznamy probíhajících a ukončených studií, aby zjistil úroveň práce vykonané testovacím zařízením,

- identitu a kvalifikaci vedoucího (vedoucích) studie, vedoucího útvaru zabezpečování jakosti a dalších pracovníků,

- existenci SOP pro všechny odpovídající oblasti testování.

Program zabezpečování jakosti

Účel: zjistit, zda mechanismy používané pro ujištění vedení, že se studie provádí v souladu se zásadami SLP, jsou přiměřené.

Je třeba požádat vedoucího útvaru zabezpečování jakosti, aby demonstroval systémy a metody kontroly a sledování zabezpečování jakosti studií a systém záznamu pozorování provedených v průběhu sledování zabezpečování jakosti. Inspektoři kontrolují:

- kvalifikaci vedoucího útvaru zabezpečování jakosti a všech pracovníků útvaru zabezpečování jakosti,

- zda útvar zabezpečování jakosti pracuje nezávisle na pracovnících zúčastněných na studiích,

- jak útvar zabezpečování jakosti navrhuje a provádí kontroly, jak sleduje identifikované kritické etapy studie a jaké zdroje jsou k dispozici pro kontroly a sledování zabezpečování jakosti,

- zda se v případě krátkodobých studií, kdy je nepraktické sledovat každou studii, používá kontrola prostřednictvím vzorků,

- rozsah a hloubku sledování zabezpečování jakosti během praktických etap studie,

- rozsah a hloubku sledování zabezpečování jakosti běžných operací testovacího zařízení,

- postup zabezpečování jakosti pro kontrolu závěrečné zprávy, aby se potvrdila její shoda s primárními údaji,

- zda vedení dostává zprávy od útvaru zabezpečování jakosti týkající se problémů, které mohou ovlivňovat jakost a integritu studie,

- opatření přijatá útvarem zabezpečování jakosti při zjištění odchylek,

- případnou úlohu útvaru zabezpečování jakosti v případě, že se studie nebo jejich části provádějí ve smluvních laboratořích,

- případnou úlohu, kterou hraje útvar zabezpečování jakosti při přezkoumání, revizi nebo novelizaci SOP.

Prostory

Účel: zjistit, zda testovací zařízení má uvnitř i zevně vhodné rozměry, rozvržení a umístění pro plnění požadavků prováděných studií.

Inspektor kontroluje, zda:

- rozvržení umožňuje odpovídající stupeň oddělení tak, aby se například testované látky, zvířata, potrava, patologické vzorky atd. z jedné studie nemohly zaměnit s těmi z jiné studie,

- existují postupy kontroly a sledování prostředí a zda správně fungují v kritických místech, jako například v místnostech pro zvířata a v jiných biologických systémech, v prostorách pro skladování testovaných látek, v laboratořích,

- je celkový úklid v různých prostorech odpovídající a zda se zde v případě potřeby provádí kontrola škůdců.

Ošetřování biologických testovacích systémů, jejich umístění a izolace

Účel: zjistit, zda testovací zařízení provádějící studie, v kterých se používají zvířata nebo jiné biologické systémy, má pomocné prostory a podmínky pro jejich ošetřování, umístění a izolaci, odpovídající prevenci stresu a jiných problémů, které mohou ovlivnit testovací systémy a jejich prostřednictvím i jakost údajů.

Testovací zařízení může provádět studie, které vyžadují rozmanitá zvířata a druhy rostlin a rovněž mikrobiální nebo jiné buněčné nebo subbuněčné systémy. Druh použitých testovacích systémů určuje aspekty vztahující se k jejich ošetřování, umístění a izolaci, které má inspektor kontrolovat. Inspektor kontroluje na základě vlastního úsudku podle testovacích systémů, zda:

- prostory odpovídají použitým testovacím systémům a potřebám testování,

- jsou vytvořeny podmínky pro karanténu zvířat a rostlin, které byly přijaty do zařízení, a zda náležitě fungují,

- jsou vytvořeny podmínky pro izolaci zvířat (nebo v případě potřeby jiných prvků testovacího systému), o nichž se ví nebo se předpokládá, že jsou nemocná nebo přenášejí choroby,

- existuje odpovídající kontrola a evidence zdravotního stavu, chování nebo jiných aspektů testovacího systému,

- existuje odpovídající, dobře udržované a účinné zařízení pro udržování podmínek prostředí požadovaných pro každý testovací systém,

- se klece pro zvířata, sítě, nádrže a jiné nádoby a jejich příslušenství udržují v dostatečné čistotě,

- se analýzy pro kontrolu podmínek prostředí a pomocných systémů provádějí tak, jak jsou požadovány,

- existují prostory pro odstraňování a likvidaci zvířecích odpadů a zbytků z testovacích systémů a zda se s nimi zachází tak, aby se minimalizovalo zamoření hmyzem, zápach, nebezpečí nemocí a kontaminace prostředí,

- jsou k dispozici skladovací prostory pro krmivo nebo obdobný materiál pro všechny testovací systémy; zda se tyto prostory nepoužívají pro skladování jiných materiálů, jako jsou testované látky, chemikálie na hubení škůdců nebo desinfekční prostředky, a zda jsou odděleny od prostorů, v nichž jsou umístěna zvířata nebo jiné biologické testovací systémy,

- je skladované krmivo a stelivo chráněno před zkažením způsobeným nepříznivými podmínkami okolního prostředí, zamořením nebo kontaminací.

Přístroje, materiály, činidla a vzorky

Účel: zjistit, zda je testovací zařízení vhodně umístěno, zda je dostatečné množství provozních přístrojů a zda mají odpovídající kapacitu, aby vyhovovaly požadavkům zkoušek, které se v zařízení provádí, a zda materiály, činidla a vzorky jsou řádně označeny, používány a skladovány.

Inspektor kontroluje, zda:

- je přístroj čistý a v dobrém stavu,

- se vedou záznamy o činnosti, údržbě, ověřování, kalibraci a validaci měřicí aparatury a přístrojů (včetně počítačových systémů),

- jsou materiály a chemická činidla řádně označeny a skladovány při vhodné teplotě a zda není ignorováno datum ukončení použitelnosti. Etikety na činidlech označují jejich původ, identitu a koncentraci nebo jiné odpovídající informace,

- jsou vzorky správně označeny podle testovacího systému, studie, způsobu a data sběru,

- použité přístroje a materiály znatelně neovlivňují testovací systémy.

Testovací systémy

Účel: zjistit, zda existují odpovídající postupy pro manipulaci s rozmanitými testovacími systémy a pro jejich kontrolu, které se požadují pro studie prováděné v zařízení, například pro chemické a fyzikální systémy, buněčné a mikrobiální systémy, rostliny a zvířata.

Fyzikální a chemické systémy

Inspektor kontroluje, zda:

- byla stanovena stabilita testovaných a referenčních látek podle plánu studie, a zda se použily referenční látky uvedené v plánu studie,

- jsou v automatických systémech údaje, které byly získány jako grafy, nahrávky nebo výstupy z počítače, dokumentovány jako primární údaje a zda jsou archivovány.

Biologické testovací systémy

Inspektor při zohlednění výše uvedených odpovídajících aspektů vztahujících se k ošetřování, umístění a izolaci biologických testovacích systémů kontroluje, zda:

- jsou testovací systémy v souladu se systémy uvedenými v plánech studie,

- jsou testovací systémy v průběhu studie odpovídajícím způsobem, v případě potřeby jednoznačně, identifikovány a zda existují záznamy o příjmu testovacích systémů plně dokumentující počet obdržených, použitých, nahrazených a vyřazených testovacích systémů,

- jsou klece nebo nádoby testovacích systémů řádně označeny všemi potřebnými údaji,

- jsou odpovídajícím způsobem odděleny studie prováděné na stejném živočišném druhu (nebo stejném biologickém testovacím systému), ale s rozdílnými látkami,

- jsou odpovídajícím způsobem odděleny živočišné druhy (nebo jiné biologické testovací systémy) buď v prostoru, nebo v čase,

- je prostředí biologického testovacího systému v souladu s plánem studie nebo se SOP z hlediska teploty nebo světelného režimu,

- záznamy o příjmu, manipulaci, umístění nebo izolaci, ošetření a zdravotním hodnocení odpovídají testovacím systémům,

- se vedou písemné záznamy o vyšetření, karanténě, chorobnosti, úmrtnosti, chování, diagnóze a léčbě živočišných a rostlinných testovacích systémů nebo o jiných podobných aspektech odpovídajících každému biologickému testovacímu systému,

- jsou učiněna opatření pro vhodnou likvidaci testovacích systémů po ukončení zkoušek.

Testované a referenční látky

Účel: zjistit, zda má testovací zařízení navrženy postupy i) pro zajištění toho, že identita, účinnost, množství a složení testovaných a referenčních látek je v souladu s jejich specifikacemi, a ii) pro řádný příjem a skladování testovaných a referenčních látek.

Inspektor kontroluje, zda:

- existují písemné záznamy o příjmu (včetně označení odpovědné osoby) a o manipulaci, vzorkování, použití a skladování testovaných a referenčních látek,

- jsou obaly testovaných a referenčních látek řádně označeny,

- jsou skladovací podmínky vhodné pro zachování koncentrace, čistoty a stability testovaných a referenčních látek,

- existují písemné záznamy o stanovení identity, čistoty, složení, stability testovaných a referenčních látek a v případě potřeby záznamy o jejich ochraně před kontaminací,

- v případě potřeby existují postupy pro stanovení homogenity a stability směsí obsahujících testované a referenční látky,

- jsou označeny nádoby obsahující směsi (nebo roztoky) testovaných a referenčních látek a zda se v případě potřeby vedou záznamy o homogenitě a stabilitě jejich obsahu,

- v případě zkoušky, která je delší než čtyři týdny, byly pro analytické účely odebrány vzorky z každé šarže testovaných a referenčních látek a zda byly po příslušnou dobu uchovávány,

- jsou navrženy postupy pro mísení látek tak, aby se zabránilo chybám v identifikaci nebo záměnám.

Standardní operační postupy

Účel: zjistit, zda jsou v testovacím zařízení k dispozici SOP v písemné formě, které se vztahují ke všem důležitým aspektům jeho činností, přičemž je nutno brát v úvahu, že SOP v písemné formě je nejvýznamnější řídicí technikou pro řízení činnosti zařízení.

Inspektor kontroluje, zda:

- každá oblast testovacího zařízení má okamžitě k dispozici příslušnou schválenou verzi SOP,

- existují postupy pro revizi a aktualizaci SOP,

- všechny doplňky a změny SOP jsou schváleny a datovány,

- se uchovávají staré verze SOP,

- jsou k dispozici SOP zejména pro tyto činnosti:

i) příjem; stanovení identity, čistoty, složení a stability; označení; manipulace; vzorkování; použití; uložení testovaných a referenčních látek;

ii) použití, údržba, čištění, kalibrace a validace měřicích přístrojů, počítačových systémů a vybavení pro kontrolu prostředí;

iii) příprava činidel a dávek;

iv) evidence, oznamování, uchovávání a vyhledávání záznamů a zpráv;

v) příprava a kontrola prostředí v prostorech, kde se nacházejí testovací systémy;

vi) příjem, přenos, umístění, charakterizace, identifikace a ošetřování testovacích systémů;

vii) manipulace s testovacími systémy před zahájením studie, během ní a po jejím ukončení;

viii) likvidace testovacích systémů;

ix) používání prostředků na hubení škůdců a pro užívání čisticích prostředků;

x) činnosti programu zabezpečování jakosti.

Provedení studií

Účel: ověřit, zda existují v písemné formě plány studie a zda plány a provedení studie jsou v souladu se zásadami SLP.

Inspektor kontroluje, zda:

- plán studie byl podepsán vedoucím studie,

- všechny dodatky k plánu studie byly podepsány a datovány vedoucím studie,

- bylo zaznamenáno datum souhlasu zadavatele s plánem studie (v případě potřeby),

- měření, pozorování a zkoušení bylo v souladu s plánem studie a odpovídajícími SOP,

- výsledky těchto měření, pozorování a zkoušení byly zaznamenány přímo, okamžitě, přesně a čitelně a byly podepsány (nebo parafovány) a datovány,

- všechny změny primárních údajů, včetně údajů uložených v počítačích, nepřekrývají předchozí údaje, včetně důvodů pro změnu, identifikaci osoby zodpovědné za změnu a datum, kdy byla změna učiněna,

- jsou identifikovány údaje získané prostřednictvím počítače nebo v něm uložené a zda postupy vedoucí k jejich ochraně proti nepovoleným změnám nebo ztrátám jsou odpovídající,

- počítačové systémy používané ve studii jsou spolehlivé, přesné a validované,

- všechny nepředvídané události zaznamenané v primárních údajích byly prošetřeny a vyhodnoceny,

- výsledky uvedené ve zprávách o studii (průběžných nebo závěrečných) jsou jednotné a úplné a zda přesně vystihují primární údaje.

Zprávy o výsledcích studie

Účel: zjistit, zda závěrečné zprávy jsou v souladu se zásadami SLP.

Při přezkoumání závěrečné zprávy inspektor kontroluje, zda:

- je podepsána a datována vedoucím studie, jako doklad odpovědnosti za platnost studie a potvrzení, že studie byla provedena v souladu se zásadami SLP,

- je podepsána a datována dalšími předními odborníky, pokud jsou v ní zahrnuty zprávy ze spolupracujících odvětví,

- je ve zprávě uvedeno prohlášení o zabezpečování jakosti a zda je podepsáno a datováno,

- všechny změny byly provedeny odpovědnými pracovníky,

- uvádí archivní umístění všech vzorků a primárních údajů.

Uložení a uchovávání zpráv

Účel: zjistit, zda zařízení vytvořilo odpovídající záznamy a zprávy a zda jsou učiněna opatření pro bezpečné uložení a uchovávání záznamů a materiálů.

Inspektor kontroluje:

- zda byla určena osoba odpovědná za archiv,

- prostory archivu pro uložení plánů studie, primárních údajů (včetně údajů z přerušených studií SLP), závěrečných zpráv, vzorků a záznamů o vzdělávání a školení pracovníků,

- postupy pro vyhledávání archivních materiálů,

- postupy, při nichž je přístup do archivu omezen pouze na pověřené pracovníky a jsou vedeny záznamy pracovníků, kterým byl povolen přístup k primárním údajům, diapozitivům atd.,

- zda je veden soupis materiálů vydaných z archivu a vrácených do něj,

- zda jsou uchovávány záznamy a materiály po požadovanou nebo vhodnou dobu, a zda jsou chráněny proti ztrátě nebo poškození ohněm, nepříznivými podmínkami prostředí atd.

Audity studií

Inspekce testovacích zařízení obecně zahrnují, mimo jiné, audity studií, které přezkoumávají probíhající nebo ukončené studie. Specifické audity studií jsou často požadovány regulativními orgány a mohou být prováděny nezávisle na inspekcích testovacích zařízení. Vzhledem k velké rozmanitosti druhů studií, u nichž může být prováděn audit, je vhodné uvést pouze obecné pokyny a inspektoři a další osoby, které se účastní auditů studií, budou vždy nuceni používat vlastní úsudek, pokud jde o povahu a rozsah jejich šetření. Cílem je rekonstruovat studii porovnáním závěrečné zprávy s plánem studie, odpovídajícími SOP, primárními údaji a jiným archivním materiálem.

V některých případech mohou inspektoři požadovat pomoc dalších odborníků, aby provedli uspokojivý audit studie, například pokud je třeba zkoumat tkáňové řezy pod mikroskopem.

Při provádění auditu studie inspektor:

- získá jména, popisy práce a přehled školení a zkušeností vybraných pracovníků, kteří se podíleli na studii (studiích), jako je vedoucí studie a přední odborníci,

- kontroluje, zda je k dispozici dostatečný počet pracovníků kvalifikovaných v oblastech, v nichž probíhá studie,

- identifikuje jednotlivé součásti přístrojů nebo speciálního zařízení použitého ve studii a přezkoumá záznamy o kalibraci, údržbě a servisu zařízení,

- přezkoumává záznamy o stabilitě testovaných látek, o analýzách těchto látek a jejich složení, analýzách krmiva atd.,

- pokouší se určit, pokud možno pomocí rozhovorů, pracovní úkoly přidělené vybraným pracovníkům, kteří se podíleli na studii, aby zjistil, zda tito pracovníci měli dostatek času splnit úkoly uvedené v plánu studie nebo ve zprávě,

- získá kopie veškeré dokumentace, která se týká kontrolních postupů nebo která tvoří integrální součást studie a zahrnuje:

i) plán studie;

ii) SOP, které se používaly při provádění studie;

iii) pracovní záznamy, laboratorní poznámkové sešity, soubory informací, pracovní listy, výstupy z údajů uložených v počítačích atd.; v případě potřeby kontrolu výpočtů;

iv) závěrečnou zprávu.

Ve studiích, v nichž se používají zvířata (např. hlodavci nebo jiní savci), sledují inspektoři určité procento jednotlivých zvířat od jejich příchodu do testovacího zařízení až po jejich pitvu. Věnují zvláštní pozornost záznamům o:

- tělesné hmotnosti zvířete, příjmu potravy/vody, přípravě dávek a jejich podávání atd.,

- klinických pozorováních a pitevních nálezech,

- klinické biochemii,

- patologii.

Ukončení inspekce nebo auditu studie

Po ukončení inspekce testovacího zařízení nebo auditu studie je třeba, aby inspektor projednal své závěry s představiteli testovacího zařízení na závěrečném zasedání a připravil písemný protokol, tj. protokol o inspekci.

Při inspekci testovacího zařízení každého velkého zařízení se pravděpodobně objeví řada malých odchylek od zásad SLP, ale ty za běžných okolností nejsou dostatečně závažné, aby ovlivnily platnost studií prováděných tímto testovacím zařízením. V takových případech je vhodné, aby inspektor uvedl, že zařízení pracuje ve shodě se zásadami SLP podle kritérií stanovených (vnitrostátním) orgánem monitorování SLP. Podrobnosti o zjištěných nedostatcích nebo chybách se však předají testovacímu zařízení, jehož vedení se požádá, aby poskytlo ujištění, že přijme opatření na jejich nápravu.

Inspektor může po určité době opakovat návštěvu zařízení, aby ověřil, že byla přijata nezbytná opatření.

Pokud se během inspekce testovacího zařízení nebo auditu studie zjistí závažné odchylky od zásad SLP, které podle názoru inspektora mohou ovlivnit platnost této studie nebo jiných studií prováděných v zařízení, oznámí to inspektor (vnitrostátnímu) orgánu monitorování SLP. Opatření přijatá tímto orgánem nebo regulativním orgánem, v závislosti na situaci, závisí na povaze a rozsahu nesouladu a na právních nebo správních předpisech v rámci programu shody se SLP.

V případě, že audit studie byl proveden na žádost regulativního orgánu, připraví se úplná zpráva o výsledcích auditu a poskytne se příslušnému (vnitrostátnímu) orgánu monitorování SLP.

[1] Úř. věst. L 145, 11.6.1988, s. 35.

[2] Úř. věst. L 11, 13.1.1990, s. 37.

[3] Úř. věst. L 15, 17.1.1987, s. 29.